撰文 | 程昊紅

亞盛醫藥日前宣布公司重要在研產(chǎn)品APG-2575再下一城，其在中國又獲批一項Ib/II期臨床試驗批件。在此之前的一個(gè)月內，APG-2575已接連獲得中美三項臨床試驗許可，呈逆勢加速態(tài)勢。而在一周前，亞盛醫藥發(fā)布2019年公司年報，在其年報中有個(gè)數據非常亮眼：公司有8個(gè)1類(lèi)新藥在臨床階段，在中國、美國、澳大利亞三地正在開(kāi)展的I/II期臨床研究數量已超過(guò)30個(gè)，意味著(zhù)全球開(kāi)發(fā)全面推進(jìn)。

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而去年10月，亞盛實(shí)現了香港上市，并在上市之后不久，正式宣布在蘇州奠基公司全球總部、研發(fā)中心及產(chǎn)業(yè)基地。高速推動(dòng)的臨床研發(fā)進(jìn)度、一系列引人矚目的動(dòng)作，預示著(zhù)亞盛進(jìn)入全新的發(fā)展階段。

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事實(shí)上，亞盛專(zhuān)注的細胞凋亡領(lǐng)域，目前只有艾伯維/基因泰克開(kāi)發(fā)的Bcl-2抑制劑Venetoclax于2016年獲批上市，可謂20年磨一劍。Venetoclax在2019年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元，未來(lái)預計峰值年銷(xiāo)售可達60億美元。擁有可觀(guān)市場(chǎng)前景的研究領(lǐng)域，卻因為研發(fā)難度，多年來(lái)讓業(yè)界望而卻步。

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為通關(guān)這一藥物開(kāi)發(fā)高難領(lǐng)域，亞盛啟動(dòng)了覆蓋較為完整的產(chǎn)品線(xiàn)布局，并逐步加速這些全新機制產(chǎn)品的臨床進(jìn)度。同時(shí)憑借對下一代激酶抑制劑的多元化布局，公司亦有望兩年內迎來(lái)首個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品。

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拓展閱讀：一種堅守：Bcl-2抑制劑開(kāi)發(fā)沉浮30年

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細胞凋亡通路全面布局

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細胞凋亡領(lǐng)域從機理發(fā)現到第一個(gè)產(chǎn)品上市歷時(shí)30余年，Venetoclax開(kāi)發(fā)者艾伯維為推動(dòng)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)還發(fā)明了藥物設計的全新方法學(xué)——以片段為基礎的藥物設計（FBDD），細胞凋亡尤其是Bcl-2靶點(diǎn)領(lǐng)域藥物開(kāi)發(fā)的艱難可見(jiàn)一斑。

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在亞盛共同創(chuàng )始人、董事長(cháng)兼CEO楊大俊看來(lái)，細胞凋亡藥物開(kāi)發(fā)有3方面挑戰：一、從細胞凋亡通路藥物設計來(lái)講，蛋白-蛋白相互作用是非常高難的靶點(diǎn)；第二、Bcl-2的結合口袋較大，很難設計出小分子阻斷整個(gè)結合口袋；第三，Bcl-2靶點(diǎn)在線(xiàn)粒體膜上，存在藥物輸送問(wèn)題，進(jìn)一步增加了成藥難度。

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以Bcl-2家族蛋白為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)多年來(lái)被證實(shí)極其困難，但2016年4月在美國成功上市的Bcl-2選擇性抑制劑Venclexta為該靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)提供了強有力的臨床驗證依據。

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亞盛核心團隊在細胞凋亡領(lǐng)域堅持研發(fā)20多年，目前公司在該領(lǐng)域的布局非常全面，其系列產(chǎn)品線(xiàn)上共有5個(gè)產(chǎn)品，分別為Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575、Bcl-2/Bcl-xL抑制劑APG-1252、IAP抑制劑APG-1387、MDM2-p53抑制劑APG-115和泛Bcl-2抑制劑AT-101。目前這些在研產(chǎn)品均向臨床Ⅰb/Ⅱ期或者Ⅱ期推動(dòng)中。

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Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575是在全球層面繼Venclexta之后罕有的進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的Bcl-2選擇性抑制劑，可謂直接對標Venclexta。亞盛開(kāi)展的早期研究發(fā)現，APG-2575的半衰期比較短，在臨床設計上采用每天劑量遞增。由于Bcl-2靶點(diǎn)的特性，誘導癌細胞凋亡之后，在組織中停留時(shí)間越短，越有利減少副作用，因此，在安全性和用藥便利性方面，半衰期短成為APG-2575相較Venetoclax的一項優(yōu)勢。APG-2575去年在中國啟動(dòng)血液腫瘤的I期臨床研究，成為首個(gè)進(jìn)入臨床階段的國產(chǎn)Bcl-2選擇性抑制劑。

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此前，APG-2575針對治療血液腫瘤的I期臨床試驗已在美國和澳大利亞啟動(dòng)。公布的臨床結果顯示，迄今未觀(guān)察到任何劑量限制性毒性（DLT）以及Bcl-2抑制劑常見(jiàn)的腫瘤溶解綜合征（TLS），證實(shí)了良好的安全性。正是基于A(yíng)PG-2575良好的臨床前數據及早期臨床數據，亞盛醫藥針對APG-2575在聯(lián)合CD20 單抗、BTK抑制劑等藥物治療多個(gè)血液腫瘤適應癥的Ib/ II期研究接連獲得中美兩國藥監部門(mén)的臨床許可。

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Bcl-2/Bcl-xL抑制劑APG-1252目前在中美澳三地推動(dòng)臨床，主要的方向是單藥或聯(lián)合治療小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。

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談到APG-1252以SCLC這一獨特適應癥入手，楊大俊表示，選擇性靶向Bcl-2的產(chǎn)品主要用于血液腫瘤，是因為實(shí)體瘤中有Bcl-xL蛋白表達，單獨抑制Bcl-2，對實(shí)體瘤沒(méi)什么效果。雙靶點(diǎn)的APG-1252，可以同時(shí)抑制兩個(gè)靶點(diǎn)，臨床前的數據也顯示，APG-1252單藥對SCLC比較敏感；另外，SCLC中第三號家族蛋白MCL-1表達相對比較低，不會(huì )對產(chǎn)品療效有太大影響；而SCLC也是臨床挑戰非常大，目前缺乏有效藥物的瘤種。

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選擇較為獨特適應癥的策略在IAP抑制劑APG-1387的開(kāi)發(fā)上也有體現。在實(shí)體瘤之外，APG-1387還在中國開(kāi)展了治療乙肝的臨床，目前已經(jīng)完成了Ⅰb期研究。APG-1387治療乙肝的機理是可有效抑制肝細胞中的IAPs表達，促進(jìn)病毒特異性T細胞介導的HBV DNA和HBV表面抗原的消除，從而達到功能性治愈慢性乙肝。IAP抑制劑用于治療乙肝病毒感染的優(yōu)勢在于，依靠特異性T細胞的識別能力，能優(yōu)先殺死感染細胞而不影響健康細胞。擁有全新的作用機理，也讓APG-1387有跟核苷類(lèi)藥物及RNAi產(chǎn)品聯(lián)合的可能。

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而MDM2-p53抑制劑APG-115Ⅰb/Ⅱ目前正在中美兩地進(jìn)行兩項單藥治療晚期實(shí)體瘤或淋巴瘤患者的I期臨床試驗。同時(shí)，APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗的Ⅱ期臨床試驗也在美國進(jìn)行中。

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在覆蓋諸多潛力靶點(diǎn)之外，產(chǎn)品為中國唯一或第一也是亞盛在布局細胞凋亡產(chǎn)品線(xiàn)時(shí)的重要策略。以APG-115為例，APG-115在2017年7月即獲得CDE批準開(kāi)展臨床，而羅氏同類(lèi)產(chǎn)品Idasanutlin在2019年7月臨床申請才獲受理。

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抓住聯(lián)合治療機遇

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在亞盛細胞凋亡產(chǎn)品線(xiàn)布局中，聯(lián)合治療的諸多合作也格外引人注目。

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如去年4月，亞盛與君實(shí)生物合作探索APG-1387+PD-1單抗特瑞普利聯(lián)合用藥方案；2018年12月，與嘉和生物合作探索APG-115+PD-1抑制劑杰諾單抗（GB226）的聯(lián)合方案；APG-115與APG-1387也均有聯(lián)合帕博利珠單抗的臨床在進(jìn)行中。

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聯(lián)合治療已然是腫瘤藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域公認的未來(lái)趨勢，以細胞凋亡產(chǎn)品聯(lián)合免疫治療是其中一個(gè)重要方向，顯然也成為亞盛的發(fā)展策略之一。

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楊大俊從機理角度進(jìn)行了解釋?zhuān)赫T導凋亡的小分子藥物，除了誘導腫瘤細胞凋亡，殺傷腫瘤細胞，還有一個(gè)很重要的功能是免疫調節，比如增加T細胞、巨噬細胞的調整等。細胞凋亡藥物與PD-1抑制劑聯(lián)合，可以把阻礙PD-1抑制劑發(fā)揮作用的抑制因素去除掉，因此是相對合適的聯(lián)合方案。

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事實(shí)上，不僅僅PD-1單抗鐘意聯(lián)合細胞凋亡產(chǎn)品，筆者此前采訪(fǎng)中了解到很多BTK抑制劑也以聯(lián)合Bcl-2抑制劑作為發(fā)展重要方向，這也可能為產(chǎn)品線(xiàn)豐富的亞盛后續合作帶來(lái)了很多獨家的優(yōu)勢和機會(huì )。

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下一代激酶抑制劑逆襲

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在亞盛進(jìn)入臨床階段的8個(gè)產(chǎn)品中，除了5款細胞凋亡產(chǎn)品，還有3款下一代激酶抑制劑，其中第三代BCR-ABL/KIT抑制劑HQP1351有望成為亞盛首個(gè)實(shí)現商業(yè)化的產(chǎn)品。

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HQP1351主要針對格列衛耐藥的慢性髓性白血?。–ML）患者，尤其是T315I突變患者（T315I突變是最為常見(jiàn)的耐藥類(lèi)型之一，發(fā)病率約20%），全球只有一款同類(lèi)的三代產(chǎn)品普納替尼上市。

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HQP1351目前在中國開(kāi)展了針對耐藥CML的Ⅱ期關(guān)鍵注冊臨床和胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的Ⅰ期臨床，并在2019年7月，獲FDA批準直接進(jìn)入Ⅰb期臨床。

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楊大俊表示，FDA批準產(chǎn)品直接進(jìn)入Ⅰb期，一方面基于產(chǎn)品的數據，HQP1351在中國已經(jīng)完成了100多例患者的Ⅰ期臨床，劑量爬坡和擴增中設立3個(gè)劑量組，每個(gè)劑量組納入20余位患者，Ⅰ期臨床的數據比較完整充分；另一方面是考慮美國的患者，沒(méi)有必要從Ⅰ期開(kāi)始進(jìn)行最低劑量爬坡。

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此前，亞盛連續兩年（2018、2019年）在美國血液病學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上公布HQP1351的1期臨床進(jìn)展：針對一代、二代TKI耐藥的CML患者，包括處于慢性期（CP）和加速期（AP）的不同患者。CP患者完全血液學(xué)緩解（CHR）率為95%，主要細胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）率為69%，37%達到主要分子學(xué)反應（MMR）；攜有T315I的CP患者， MCyR率高達82%。AP患者CHR為85%，MCyR為43%。與同類(lèi)普納替尼相比，效果具有可比性，安全性更好。

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這也助推HQP1351很快成為亞盛的核心產(chǎn)品之一。

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2018年12月，亞盛與CDE溝通HQP1351的Ⅱ期臨床方案，并獲準在完成Ⅱ期試驗后即可提交新藥上市申請（NDA）。據了解，這項關(guān)鍵注冊Ⅱ期已在9月完成60例患者入組，計劃2020年6月左右遞交NDA申請，有望2021年正式獲批上市。

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2020臨床進(jìn)度條

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對于亞盛而言，多個(gè)產(chǎn)品處于臨床階段，并且均看到一定積極的療效和安全性信號，顯然推動(dòng)臨床進(jìn)展是其現階段首要任務(wù)。

在3月30日的2019業(yè)績(jì)發(fā)布電話(huà)會(huì )上，楊大俊即表示，亞盛在這一年中希望達成以下幾個(gè)重要的臨床節點(diǎn)：第一，遞交HQP1351的NDA申請；

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第二，APG-2575近期已獲得FDA兩項IND許可，分別為單藥或聯(lián)合治療復發(fā)/難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）的全球Ib/II期臨床研究，其中，治療CLL/SLL的臨床研究已完成美國首例患者給藥。同時(shí)獲得CDE一項IND許可，單藥或聯(lián)合治療復發(fā)/難治性急性髓系白血?。ˋML）的Ib期研究（編者注：截至發(fā)稿，亞盛醫藥APG-2575又獲得CDE一項新的IND許可，單藥或聯(lián)合治療復發(fā)/難治CLL/SLL的Ib/II期臨床研究）。這三個(gè)適應癥均是相應靶點(diǎn)領(lǐng)域證實(shí)有效的，艾伯維同類(lèi)產(chǎn)品Venetoclax主要的適應癥就是這三個(gè)。公司希望取得進(jìn)一步進(jìn)展。

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第三，APG-115、APG-1387均開(kāi)展了與帕博利珠單抗即K藥的臨床Ib聯(lián)合研究，臨床上，兩個(gè)產(chǎn)品在耐藥的復發(fā)難治性的最晚期癌癥患者中均看到CR或PR的病例。如APG-115的聯(lián)合研究中，入組的19例患者中14例可以評估，1例卵巢癌患者達到CR，兩例達到PR，其中包括一位接受多種治療無(wú)效的、使用了PD-1抗體復發(fā)的NSCLC患者。公司希望這兩個(gè)產(chǎn)品在后續擴大人群的研究中有進(jìn)一步進(jìn)展。

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最后，APG-1387針對乙肝適應癥已完成Ib期臨床，在一周一次給藥（給藥4周），觀(guān)察3個(gè)月后，4個(gè)劑量組中，接近90%患者DNA水平下降，60%以上表面抗原下降。公司已經(jīng)遞交Ⅱ期臨床申請。

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邁向完整制藥企業(yè)

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2019年10月28日，亞盛正式登陸港交所，并且實(shí)現超購達751倍。隨后，亞盛就在蘇州啟動(dòng)全球總部、研發(fā)中心、產(chǎn)業(yè)基地的大手筆工程。這顯然是其進(jìn)入快速發(fā)展階段的重要標志。

據了解，公司將按照國際cGMP標準建立全球生產(chǎn)基地，為后續進(jìn)入全球醫藥市場(chǎng)提供支持。而廠(chǎng)房建設項目一期完成后，口服固體產(chǎn)能為1.3億片或粒以上；全部項目建成后，口服固體產(chǎn)能為5億片或粒以上，凍干粉針2000萬(wàn)瓶以上。

在商業(yè)化方面，亞盛未來(lái)的整體布局是從研發(fā)走向生產(chǎn)、銷(xiāo)售，長(cháng)期會(huì )建立自己的銷(xiāo)售團隊，打造完整的制藥企業(yè)。但短期內，亞盛比較開(kāi)放，會(huì )積極需求各類(lèi)形式的合作。

楊大俊表示，公司定位于全球創(chuàng )新與全球市場(chǎng)，“中國創(chuàng )新藥企出海有三個(gè)很重要的核心因素：第一，要有全球的專(zhuān)利保護，我們的每一個(gè)藥，都是基于結構的專(zhuān)利，目前在全球已經(jīng)獲得了80項專(zhuān)利授權；第二，在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，尤其臨床開(kāi)發(fā)的過(guò)程需按照國際標準，特別通過(guò)公認最難的美國FDA的認可，我們在美國已獲得8個(gè)IND，將進(jìn)一步推進(jìn)全球層面的臨床開(kāi)發(fā)；第三就是符合前面兩點(diǎn)后，還需具備商業(yè)化能力?！?/strong>