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奧雷巴替尼有治療新冠潛力！最新研究成果發(fā)文國際權威期刊《EMBO分子醫學(xué)》| 項目進(jìn)展
亞盛醫藥（6855.HK）近日宣布，公司已上市品種奧雷巴替尼（耐立克?，olverembatinib）的最新臨床前研究發(fā)現，該品種可高效抑制新冠病毒變異毒株奧密克戎（SARS-CoV-2-Omicron）誘導的人外周血單核細胞（PBMCs）中細胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生，進(jìn)而提示奧雷巴替尼具有治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）尤其是中重度患者的潛力。該研究成果已于今日在歐洲分子生物學(xué)組織（EMBO）旗下頂級期刊《EMBO Molecular Medicine》發(fā)表。



奧雷巴替尼有治療新冠潛力！最新研究成果發(fā)文國際權威期刊《EMBO分子醫學(xué)》| 項目進(jìn)展


這一研究題為《奧雷巴替尼抑制人外周血單核細胞中SARS-CoV-2-Omicron變種介導的細胞因子釋放》1（Olverembatinib inhibits SARS-CoV-2-Omicron variant-mediated cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells）。華盛頓大學(xué)福瑞德·哈金森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的系統生物學(xué)家Taran Gujral博士是該研究的通訊作者。

世界衛生組織（WHO）官網(wǎng)信息顯示，全球范圍內已確認的新冠病毒感染病例已超過(guò)5.16億例，其中超過(guò)600多萬(wàn)例死亡。隨著(zhù)新冠大流行進(jìn)入第三年，奧密克戎毒株造成了感染人數的大幅增加。感染者主要出現在此前未接種疫苗的人群中，但即使接種過(guò)疫苗，也不能完全預防奧密克戎毒株的感染。因此，我們亟需開(kāi)發(fā)新的治療藥物，以應對新冠肺炎所引發(fā)的并發(fā)癥。

盡管多數COVID-19患者僅出現輕中度癥狀，但15-20%的患者仍會(huì )出現由大量細胞因子產(chǎn)生而引起的過(guò)度炎癥，即“細胞因子風(fēng)暴”，并最終導致肺泡損傷及呼吸衰竭。因此，尋找到能夠抑制細胞因子釋放的潛在治療方法對于治療中重度COVID-19患者至關(guān)重要。

Gujral博士團隊在研究中發(fā)現SARS-CoV-2病毒刺突蛋白的N段結構域（NTD）可誘導單核細胞系和人外周血單核細胞（PBMCs）中炎癥細胞因子的釋放。此前，他們通過(guò)人工智能（AI）篩選平臺發(fā)現并證實(shí)這一細胞因子釋放過(guò)程需要幾個(gè)關(guān)鍵激酶的參與，包括JAK1、EPHA7、 IRAK1、MAPK12和MAP3K8等，并證實(shí)多激酶抑制劑Ponatinib是SARS-Cov-2-NTD介導細胞因子釋放的有效抑制劑2。

本次研究中，Gujral博士證實(shí)SARS-CoV-2-Omicron變異種NTD（Omicron-NTD）同樣可以顯著(zhù)刺激PBMCs中釋放的多種細胞因子，包括IL-1β、IL-6及腫瘤壞死因子（TNF-α）等。值得一提的是，相較巴瑞替尼（Baricitinib，美國FDA已批準用于COVID-19治療3，亦是WHO推薦臨床方案）和Ponatinib，奧雷巴替尼顯示了對于Omicron-NTD介導的細胞因子釋放更為強效的抑制作用。

奧雷巴替尼有治療新冠潛力！最新研究成果發(fā)文國際權威期刊《EMBO分子醫學(xué)》| 項目進(jìn)展

上圖：Olverembatinib、Ponatinib及Baricitinib對Omicron變種NTD介導的細胞因子釋放的影響
下圖：比較Olverembatinib、Ponatinib及Baricitinib激酶抑制譜

奧雷巴替尼有效抑制了由Omicron-NTD介導的七種細胞因子（GM-CSF、IL-1β、IL-10、IL-6、IL-8、CCL-2及TNF-α），其50%抑制活性（EC50）均在7.7至56 nM，抑制范圍比JAK抑制劑巴瑞替尼更廣。值得注意的是，在所檢測的9例COVID-19患者PBMCs樣本中，奧雷巴替尼均可完全抑制由Omicron-NTD介導產(chǎn)生的細胞因子風(fēng)暴。

該研究的結論指出，SARS-CoV-2及其多個(gè)變種的NTD片段可通過(guò)激活下游多種激酶（JAK1、EPHA7、IRAK1、MAPK12和MAP3K8等）觸發(fā)細胞因子釋放介導的過(guò)度炎癥反應。奧雷巴替尼可以通過(guò)阻斷其中的大多數激酶來(lái)抑制NTD誘導的PBMCs中細胞因子釋放，從而緩解炎癥。這意味著(zhù)靶向SARS-CoV-2及其多個(gè)變種介導的細胞因子釋放所必需的多激酶藥物，如奧雷巴替尼，有望為中重度COVID-19患者提供新的治療選擇。

奧雷巴替尼是亞盛醫藥原創(chuàng )1類(lèi)新藥，為口服第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。此前，該品種已在中國獲批上市，用于治療任何TKI耐藥，并伴有T315I突變的慢性髓細胞白血?。–ML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。目前，奧雷巴替尼治療CML、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、以及胃腸間質(zhì)瘤（GIST）等的臨床研究正在中國、美國等地快速開(kāi)展。

亞盛醫藥董事長(cháng)、CEO楊大俊博士表示：“亞盛醫藥對奧雷巴替尼的研究已開(kāi)展多年。作為全球范圍內第二個(gè)進(jìn)入美國臨床的第三代BCR-ABL TKI，也是為數不多自立項開(kāi)始就執行全球研發(fā)策略的中國本土原創(chuàng )新藥，奧雷巴替尼在過(guò)去幾年已經(jīng)顯示了優(yōu)異的臨床有效性和安全性。去年，該品種在中國獲批上市用于治療耐藥CML；此外，其治療多種其他腫瘤的臨床研究數據也令人鼓舞。

此次在《EMBO 分子醫學(xué)》雜志發(fā)表的奧雷巴替尼的臨床前研究結果首次揭示了該藥物在新冠治療領(lǐng)域的極大潛力，具有非常重大的意義。我們期待盡快啟動(dòng)相關(guān)臨床研究，努力為全球新冠患者帶來(lái)更安全有效的創(chuàng )新療法?！?/span>

參考文獻：
1. Chan M, Holland EC, Gujral T. Olverembatinib inhibits SARS-CoV-2-Omicron variant-mediated cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells. EMBO Mol Med. 2022 May 17;e15919.
2. Chan M, Vijay S, McNevin J, McElrath MJ, Holland EC, Gujral TS (2021) Machine learning identifies molecular regulators and therapeutics for targeting SARS‐CoV2‐induced cytokine release. Molecular systems biology 17: e10426
3. Favalli EG, Biggioggero M, Maioli G, Caporali R (2020) Baricitinib for COVID‐19: a suitable treatment? The Lancet Infectious Diseases 20: 1012‐1013

關(guān)于亞盛醫藥
亞盛醫藥是一家立足中國、面向全球的生物醫藥企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥物。2019年10月28日，亞盛醫藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。

亞盛醫藥擁有自主構建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設計平臺，處于細胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球最前沿。公司已建立擁有8個(gè)已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的1類(lèi)小分子新藥產(chǎn)品管線(xiàn)，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白的抑制劑；新一代針對癌癥治療中出現的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開(kāi)發(fā)品種的創(chuàng )新公司。目前公司正在中國、美國、澳大利亞及歐洲開(kāi)展50多項I/II期臨床試驗。用于治療耐藥性慢性髓細胞白血病的核心品種奧雷巴替尼（商品名：耐立克?）曾獲中國國家藥品監督管理局新藥審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評和突破性治療品種，并已在中國獲批，是公司的首個(gè)上市品種。該品種還獲得了美國FDA快速通道資格、孤兒藥資格認定、以及歐盟孤兒藥資格認定。截至目前，公司共有4個(gè)在研新藥獲得15項FDA和1項歐盟孤兒藥資格認定，2項FDA快速通道資格以及2項FDA兒童罕見(jiàn)病資格認證。公司先后承擔多項國家科技重大專(zhuān)項，其中“重大新藥創(chuàng )制”專(zhuān)項5項，包括1項“企業(yè)創(chuàng )新藥物孵化基地”及4項“創(chuàng )新藥物研發(fā)”，另外承擔“重大傳染病防治”專(zhuān)項1項。

憑借強大的研發(fā)能力，亞盛醫藥已在全球范圍內進(jìn)行知識產(chǎn)權布局，并與UNITY、MD Anderson、梅奧醫學(xué)中心和Dana-Farber癌癥研究所、默沙東、阿斯利康、輝瑞等領(lǐng)先的生物技術(shù)及醫藥公司、學(xué)術(shù)機構達成全球合作關(guān)系。公司已建立一支具有豐富的原創(chuàng )新藥研發(fā)與臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗的國際化人才團隊，同時(shí)，公司正在高標準打造后期的商業(yè)化生產(chǎn)及市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)團隊。亞盛醫藥將不斷提高研發(fā)能力，加速推進(jìn)公司產(chǎn)品管線(xiàn)的臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度，真正踐行“解決中國乃至全球患者尚未滿(mǎn)足的臨床需求”的使命，以造福更多患者。

前瞻性聲明
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