新型冠狀病毒全球大流行已經(jīng)持續兩年多，讓我們見(jiàn)證了病毒變異的速度，奧密克戎（Omicron）變異株的出現再次創(chuàng )造感染病例新高。不過(guò)，似乎有跡象表明奧密克戎導致更低的住院和疾病嚴重程度。我們仍然需要更多的“武器”對抗可能的各種變異毒株。疫苗、抗體、小分子藥物悉數亮相，但仍難以全面遏制COVID-19。當前，加強針序貫、部分抗體失效、小分子藥物差強人意?？诜》肿影悬c(diǎn)PLpro（木瓜蛋白酶樣蛋白酶）抑制劑尚未突圍、RdRp（RNA 依賴(lài)RNA 聚合酶）抑制劑風(fēng)險獲益不佳，3CL蛋白酶無(wú)疑成為COVID-19口服藥物中最火熱的靶標，也吸引了國內企業(yè)紛紛布局。其中前沿生物、君實(shí)生物、云頂新耀、先聲藥業(yè)、歌禮制藥等引進(jìn)或自研的產(chǎn)品也處于臨床和臨床前研究。找尋更有效、低毒的COVID-19療法，更重要的是，解決這類(lèi)抗病毒藥物的可及性，滿(mǎn)足更廣泛的普及使用需求，最終與疫苗的全民免疫屏障進(jìn)行配合，終結這場(chǎng)“曠日持久”的新冠疫情全球大流行。

項目名稱(chēng)：SHEN211

作用機制：3CLpro抑制劑

從病毒進(jìn)入人體后的復制流程來(lái)看，3CLpro蛋白酶主要作用于病毒進(jìn)入宿主細胞后的初始復制階段。不同于抗體藥物的阻斷侵入，可謂是病毒的生命起源。SARS-CoV-2同樣也是一種有包膜的單股正鏈RNA病毒，具有約30,000個(gè)核苷酸的大基因組。當進(jìn)入細胞之后，如果不經(jīng)歷3CLpro蛋白酶的水解切割就無(wú)法進(jìn)行后續的轉譯和復制，也就無(wú)法繼續產(chǎn)生子代病毒。3CLpro蛋白水解切割是病毒復制過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，如果沒(méi)有事先的蛋白水解釋放，RdRp等復制必需酶就無(wú)法發(fā)揮作用。

設計思路：

• 已經(jīng)申請了化合物和合成路線(xiàn)PCT專(zhuān)利，專(zhuān)利保護范圍大。
• 優(yōu)化了合成路線(xiàn)，整體得率比Ensitrelvir要更高，成本也更低。
• 公司還儲備了大量中間體，即將開(kāi)展大規模生產(chǎn)。
• 項目規劃：3CL抑制劑同類(lèi)產(chǎn)品臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度非?？?，從立項到第一個(gè)國家上市，Paxlovid為23個(gè)月，Ensitrelvir為14個(gè)月。參考3CL抑制劑Ensitrelvir，SHEN211項目預計花5-8個(gè)月申請IND, 約12-15個(gè)月完成I和II期臨床試驗，有望成為3CLpro抑制劑里面Best in Class產(chǎn)品。
  
  

核苷酸類(lèi)似物：

瑞德西韋、Molnupiravir、GS-441524

作為核苷酸類(lèi)似物被RNA依賴(lài)性RNA聚合酶(RdRp)底物的小分子瑞德西韋、Molnupiravir、GS-441524（瑞德西韋的母體核苷/VV116核苷的非氘代結構），機制都是作為核苷酸類(lèi)似物被RNA依賴(lài)性RNA聚合酶(RdRp)作為底物使用，插入到正在延長(cháng)的RNA鏈中，阻斷RdRp的復制。核苷酸類(lèi)似物可能對配子產(chǎn)生、胚胎發(fā)育和性腺功能具有潛在毒性。例如，嘌呤類(lèi)化合物就與激素分泌、勃起、精子運動(dòng)和獲能相關(guān)，文獻報道高劑量瑞德西韋可引起小鼠睪丸毒性，導致精子參數下降。Molnupiravir也被認為具有潛在遺傳毒性風(fēng)險，其體外致突變性檢測（Ames）實(shí)驗結果呈陽(yáng)性。另外Molnupiravir通過(guò)誘發(fā)“致命突變”的機制抑制病毒復制，理論上具有增加病毒突變的可能性，從而降低疫苗和藥物的有效性，在臨床研究中發(fā)現與安慰劑相比，接受Molnupiravir治療的受試者體內的病毒更容易被檢測到序列突變。這類(lèi)藥物需要評估潛在的長(cháng)期基因毒性副作用并制定限制潛在遺傳毒性的策略。默沙東的抗病毒藥Lagevrio(也稱(chēng)molnupiravir)明確標識禁止孕婦或未成年人使用，原因也是動(dòng)物實(shí)驗顯示該藥物與胎兒損害有關(guān)。

3CLpro蛋白抑制劑藥物：

Paxlovid

2020年輝瑞公司通過(guò)改造2003年SARS項目中3CLpro蛋白抑制劑藥物PF-00835231（通過(guò)靜脈注射給藥），也僅僅合成了20個(gè)化合物最后獲得了nirmatrelvir PF-07321332。Nirmatrelvir PF-07321332存在代謝不穩定，CYP3A4會(huì )對分子多個(gè)位點(diǎn)（如叔丁基、氮雜雙環(huán)和吡咯烷酮）進(jìn)行氧化代謝，輝瑞為提高治療濃度采取了同時(shí)復用CYP3A4抑制劑利托那韋組成了Paxlovid，2022年快速上市，成為人類(lèi)戰勝COVID-19的強大武器，特別是其口服便利性和院外使用。然而，Paxlovid也并不是完美的，仍有一些缺陷需要克服。例如Paxlovid為nirmatrelvir和利托那韋的共包裝制劑，而利托那韋的存在主要是為了改善nirmatrelvir的代謝，增強療效。因此，服用Paxlovid期間，利托那韋也會(huì )對其他藥物的肝代謝產(chǎn)生影響。同時(shí)，與包括鎮靜催眠藥、抗心律失常藥或麥角生物堿制劑等幾類(lèi)藥物的共同給藥可能導致潛在的嚴重和/或危及生命的不良事件，在利托那韋上市文件中被FDA加入黑框警告。即便如此，Paxlovid預計也將成為2022最暢銷(xiāo)的藥物，銷(xiāo)售額預測將達到240億美元。還有吉他公司參考輝瑞的nirmatrelvir 進(jìn)行結構改造，例如Pardes Biosciences公司的PBI-0451（目前剛完成I期），Enanta Pharmaceuticals的EDP-235口服生物利用度更是PF-07321332的2倍。同時(shí)，也可以實(shí)現每日一次給藥等。同樣在兔子實(shí)驗中，高劑量使用輝瑞的Paxlovid也出現胎兒體重下降的影響。

3CLpro蛋白抑制劑藥物：

2022年2月25日，鹽野義宣布完成Ensitrelvir（S-217622）的臨床Ⅱb期試驗主要終點(diǎn)分析，并在日本提交上市申請，3月在全球開(kāi)展了III期，有望成為3CLpro抑制劑里面的best in class產(chǎn)品。日本鹽野義公司構建了藥效團模型開(kāi)展的高通量虛擬篩選，并沒(méi)有參考PF-07321332或輝瑞相關(guān)專(zhuān)利進(jìn)行me-copy/similar設計，而是構建了藥效團模型開(kāi)展的高通量虛擬篩選，獲得了全新的化合物Ensitrelvir（S-217622）。這個(gè)差異化的分子骨架，更有可能保障在臨床治療中的差異化潛質(zhì)。Ⅱb期試驗公告顯示，兩種劑量下Ensitrelvir組相較安慰劑在第4天（第3劑后）快速降低病毒滴度（達到主要終點(diǎn)）且病毒滴度陽(yáng)性的受試者比例低于10%。此前公布的Ⅱa數據顯示，在第4天（第3劑后）高劑量組受試者病毒滴度陽(yáng)性比例相較對照組降低80%，但在第6天（第5劑后）低劑量組的療效更好，病毒RNA載量相對于基線(xiàn)的平均變化在高低劑量組也未達到顯著(zhù)區分。

Ensitrelvir新冠口服藥具有兩大優(yōu)點(diǎn)：首先，快速轉陰，平均時(shí)間轉陰是60多個(gè)小時(shí)。服藥3天后80%患者檢測不出新冠病毒，對輕中癥428患者100%轉陰。服藥5天后，100%患者身上的新冠病毒完全消失，對比輝瑞nirmatrelvir的EPIC-HR試驗（研究奈瑪特韋/利托那韋對高危門(mén)診（輕/中癥）COVID-19患者療效的2/3期雙盲隨機對照試驗）：住院率減少30%，死亡率減少89%。但轉陰時(shí)間較長(cháng)，5天轉陰比例不多；其次，Ensitrelvir不需要利托那韋，不良反應要遠低于Paxlovid，沒(méi)有味覺(jué)障礙（5.6% ）和腹瀉（3.1% ）。

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